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让药物研发变成写代码:Chai Discovery 的 AI 分子设计之路

关联

人物 Josh · Matt

公司 Chai Discovery

概念 药物发现 · 药物设计 · 抗体设计 · 蛋白质折叠 · 扩散模型 · 苦涩的教训 · 湿实验室 · 缩放定律

把一种分子的结合率从千分之一提升到百分之十五——听起来是个枯燥的技术指标,却可能是制药行业从「碰运气」转向「按图施工」的拐点。做到这件事的公司叫 Chai Discovery,他们的野心是给生物学造一套像写代码一样的工具链。

这一集的对谈里,Chai 的两位联合创始人 Josh 和 Matt 讲了三件事:他们为什么要在 2024 年赌「抗体设计」这个过去被公认为太难、数据太少的问题;怎么用扩散模型和扩展定律,把一个原本要试错九个月的药物发现流程,压缩到几周甚至几天;以及他们为什么不自己去做药、而是选择给礼来、诺华、辉瑞这些巨头当 AI 基础设施提供商。结尾他们还回答了一个更远的问题:如果十年后药物真的能这样设计,制药行业会变成什么样。

要理解 Chai 在做什么,得先看药物研发目前卡在哪。今天的大多数药物发现,本质上还是大海捞针:在实验室里筛选数百万甚至数十亿个分子,指望碰上一个能治病的。

这种方式充满试错,Josh 把它叫「药物发现」(drug discovery),而他真正想做的是「药物设计」(drug design)——你输入想要的分子特征,模型直接把这个分子「生成」出来。Matt 进一步抛出一个反直觉的判断:一旦 AI 能更快设计出更好的分子,实验室测试不但不会减少,反而可能变多,因为单次实验的投资回报率变高了,行业会像软件工程师生产力提升后需求不降反升那样,对实验产生更大需求。

说完了 Chai 想改变什么范式,接下来是这个范式为什么是现在发生。要理解这个时机,得回到蛋白质结构预测这个领域过去十年的演进。

Matt 回忆,真正的大拐点发生在 2018 到 2020 年——深度学习入场,AlphaFold 2 横空出世,蛋白质折叠(预测蛋白质三维形状)从「边缘课题」变成「能解的问题」。2021 到 2022 年,扩散模型(diffusion models,一种通过逐步去噪来生成图像或分子的生成式 AI 方法)的成熟,让大家能同时生成蛋白质的序列和结构。

Josh 和 Matt 在 2024 年决定出手创办公司,是因为他们看到了一个更具体的信号:过去大家觉得「太难、数据太少」的抗体设计,开始有跑通的迹象了。抗体的蛋白质折叠之所以被认为是行业「圣杯」,是因为大多数制药公司真正关心的就是抗体类蛋白质;如果连它都能预测,设计真正能治病的药就成了可能。

技术有了,人从哪来?这是下一个话题。

Josh 和 Matt 都不是传统生物学科班出身——Josh 小时候泡在干细胞实验室,后来去了早期还是非营利组织的 OpenAI,参与过 GPT-1 和 GPT-2;Matt 学纯数学出身,博士读到一半才转进深度学习蛋白质预测。这种跨界背景,注定了他们要组一支「复仇者联盟」式的团队:既要有懂抗体工程的老兵,也要有能在大规模集群上「魔改」GPU 的系统工程师。

Matt 讲了一个很有画面感的细节:他们曾收到超大规模云厂商的告警邮件,说你们把 GPU 跑得太热了。Matt 的反应是:「这不就是我们该干的吗?」

团队搭起来了,接下来最关键的就是:怎么证明模型真有用?这就涉及 Chai 最核心的技术突破。

Josh 给出的数字最能说明问题:公司刚成立时,行业里用 AI 做抗体设计的最先进水平,大约是千分之一的结合率——你设计一千个分子,实验室里只有一个真能跟靶点结合。这种成功率意味着,你拿不到足够好的反馈信号去优化模型。

而 Chai 用他们的 Chai-2 模型,把这个数字提到了约 15%。Matt 坦言,这个结果连他们自己都吓了一跳:原本打算用三四年时间冲到 20% 的命中率,实际却很快就做到了。

【背景】生物学里有「湿实验室」(wet lab,指在试管、培养皿等实际液体环境中做实验)和「干实验」(用计算机模拟)之分。Chai 的模型预测得准不准,最终都要靠湿实验室的测试来验证。

这种命中率的飞跃,引出了另一个问题:Chai 凭什么能做到?答案是他们死守了一个原则——简单,并笃信「苦涩的教训」(bitter lesson,AI 领域的一种共识:与其堆砌人类设计的复杂技巧,不如老老实实地去扩展数据和算力)。

Matt 举了一个很直观的例子:Chai-1 模型有 23 个子模块,每次想迭代改进,工程师都得把每个模块的动态行为单独理一遍,这根本扩展不起来。所以他们反向操作,想尽办法做减法,逼自己识别出「真正重要的东西」是什么。

判断该不该给模型加新功能的试金石,是问自己一句:「这是增量改进,还是复合改进?」——如果是临时打补丁,宁可不做。

方法论有了,他们又是怎么处理数据、怎么定义「进步」的?这关系到这套技术能不能持续跑下去。

在数据上,Chai 主要靠两大来源:一个是自 1970 年代以来由全球科学家手工测定并公开的蛋白质三维结构数据库,另一个是数量可能比互联网上英文词汇还多、达数万亿规模的生物序列数据库。更巧妙的是,随着模型变强,Chai 可以让模型自己去预测新结构、甚至在自己内部湿实验室设计新分子,这些「实验废气」反过来又成了训练下一代模型的数据,形成一个飞轮。

但这种自我强化有个前提:你得不骗自己。这也是为什么 Chai 选择了一条更难的商业化道路。

Chai 不自己研发药物,而是把模型作为基础设施,卖给礼来、诺华和辉瑞这样的制药巨头。Josh 解释这个选择背后的残酷逻辑:药企是极度严谨的客户,他们绝不把你的模型当玩具,每一条声明都要反复验证。

如果你只做几个自己的药物靶点,很容易「见树不见林」,用点小聪明把数据做得好看;但如果你要面对全行业几百个不同的靶点,你就根本没法糊弄。Matt 直言,这种 To B 合作模式让他们的日子难过得多——模型一发布就得达到生产级,稍有回归 bug,大客户就会离你而去。但这恰好是他们能持续跑在前面、不陷入自嗨的护城河。

本集带走

最后收个尾,这一集值得带走的是三个判断。第一,药物发现正在从「大海捞针」变成「按图施工」,核心不是消灭实验室,而是用生成式 AI 把分子设计的成功率从千分之一拉到百分之十五,让迭代足够快、信号足够强。

第二,在 AI 面前,复杂往往是捷径的敌人——与其给模型堆上几十个为打补丁而生的子模块,不如相信扩展定律和算力,逼自己回到简单。第三,评判一项生物技术到底行不行,最狠的标准是看它敢不敢直接卖给出钱最苛刻的制药巨头,而不是躲在自己的小实验室里孤芳自赏。十年之后,当药物能像写代码一样被精准设计时,人类能攻克的也许就不再只是常见病,还有那些过去因为太罕见或太昂贵而无人问津的绝症。

人们把生物学视为一个定制问题或定制领域,但实际上它就像自动驾驶、LLM 的相同原理,它们都适用。
people kind of treat biology as this like bespoke problem or like bespoke field, but really it’s like the same principles as like self-driving, LLMs, they all apply.
—— Matt · [18:00]

当我们创办公司时,抗体设计的最先进技术大约是 0.1% 的结合率。
When we started the company, the state of the art for antibody design was about like a 0.1% binding rate.
—— Josh · [16:37]

这并不是我们与其他模型提供商正面交锋之类的,我们所有人实际上都在与自然对抗。
It’s not like we are head to head, like with other model providers or something like that, where all of us, I think are working against nature.
—— Josh · [38:33]

我们创办公司不仅仅是为了制造一只快 10 倍的老鼠,对吧?我们开始这是为了制造以前不可能的突破性药物。
We didn’t start the company just to make a 10 times faster mouse, right? We started this to make breakthrough medicines that weren’t possible before.
—— Josh · [39:24]

它不是为了制造一个或两个分子。它不是为了获得一个由五种我们推向市场的有趣疗法组成的管线。它是药物发现方式的改变。
it’s not to make one or two molecules. It’s not to get a pipeline of like five interesting therapies that we bring to market. It’s the change of the way that medicines are discovered.
—— Josh · [25:07]