跨国深谈← 返回←20年、上千项试验失败后:第一支真正起效的癌症疫苗

20年、上千项试验失败后:第一支真正起效的癌症疫苗

关联

人物 Stéphane Bancel · Jorge Conde

公司 Moderna · Merck

概念 mRNA · 癌症疫苗 · Keytruda · CAR T 疗法 · 个性化医疗 · FDA

Moderna 与默克的个体化 mRNA 癌症疗法在黑色素瘤三期临床试验中取得积极结果——这是医学史上第一支真正起效的癌症疫苗。说这话的是 Moderna CEO Stéphane Bancel，这期播客里他与主持人深聊了这个结果意味着什么、以及背后的工程与监管难题。

【背景】Bancel 是 Moderna 的 CEO；本期为 A16Z 生物与健康团队的播客节目，主持人为该团队合伙人 Jorge Conde。

此前这个领域已经努力了二十多年，一千多项临床试验全部失败 。

这次为什么成了：从「放狗」到「教狗」

先说这次宣布了什么：三期试验达到了主要终点「无复发生存」(患者癌症不复发、不死亡)，而且让团队自己都意外的是，第一次中期分析就连次要终点「无远处转移生存」也达到了。参考二期数据：治疗后五年，约 50% 的患者获得无复发生存(对照组为单用 Keytruda),约 80% 的人五年内无病——在肿瘤学里，五年无病基本被医生视为治愈。他们希望在 2027 年让药物尽快上市，马萨诸塞州的工厂已经就绪 。

这里要解释 Keytruda(一种免疫检查点疗法)。Bancel 打了个比方：它相当于打开闸门，把免疫系统里的「狗」放出去攻击癌症。

问题是有 40% 的人对它没反应，而且它常带来严重的自身免疫副作用——1 型糖尿病、红斑狼疮、克罗恩病。对那 40% 的人来说，副作用照受、药效没有 。

mRNA 疗法走的是完全不同的机制，区别有两点 :

一是给药方式。 与 Karolinska 合作的研究证明，肌肉注射的 mRNA 会进入淋巴结里的抗原呈递细胞(APC,免疫系统的关键细胞)，在免疫细胞内部翻译出信息再从内部呈递出来。以往的癌症疫苗用蛋白质或多肽制造，注射后进入血液，免疫系统只能「从外面」看到它们——呈递方式完全不同 。

二是个性化。 过去业内试过「共享抗原」——所有人都用同一批靶点。

而 Moderna 的做法是：取患者肿瘤活检，读取它 DNA 的全部「字母」(约三个 GB),再对你的健康细胞做同样测序，逐个核苷酸比对找出突变，然后用算法从数百上千个突变中挑出 34 个最相关的，拼接成一个大的 mRNA 分子，30 天内为你制造出来。关键发现是：约 90% 的抗原在患者之间各不相同——所以这件事只有靠个性化才可能行得通 。

【背景】这项疗法对外通称「个体化新抗原疗法」，Bancel 在访谈中称其为「1.0 版本」。疫苗之所以叫「疫苗」，因为这个领域的惯例是：凡是教免疫系统识别目标的方法都算疫苗——区别在于 COVID 疫苗是感染前教，这里是确诊后「重新教」免疫系统认出它漏掉的癌症信号 。

一人一药的工厂：他们只运输「文件」

个性化疗法最大的障碍通常是制造。Bancel 用 CAR-T 疗法(把患者免疫细胞取出体外改造再输回)做对比：CAR-T 需要运输活的细胞、用大反应器，因为细胞压太密会死。

而 mRNA 的美妙之处在于它是信息分子——Moderna 从实验室拿到的只是两组序列数据，「我们只是拿到那个文件」。然后全合成、全酶促、在水里反应，反应器极小，生产方式更像小分子药而不是大分子药 。

现在的速度是「从针头到针头」约 42 天：从取活检到医院备好疫苗。Bancel 承认还有大量自动化和机器人技术的效率空间。

他们的路径很工程师化：第一代机器「像一台大个的美式冰箱」，团队只被要求保证质量、绝不产生假阴性——如果科学还没验证就去优化机器人，五年可能白费；二期数据证明疗法有效后，才投入大批工程师专攻效率。Bancel 说自己痴迷两个指标：周期时间(资产周转速度)和平方英寸(洁净室是固定空间，能塞进 2 倍或 10 倍的机器，固定成本就摊薄数倍)。马尔伯勒工厂能产数万剂，足以覆盖整个黑色素瘤市场 。

顺带回应了「富人在家自制个体化药」的问题：Bancel 认为大多数人还是会来找 Moderna,因为注射产品的污染风险是致命的——哪怕一个杂菌就可能导致败血症，工业化并经过 GMP 验证的流程更安全 。

监管的是流程，不是某一剂药

既然每一剂都不同，FDA 到底批什么？答案是：批流程，不批产品。

先例是 CAR-T——以「流程 BLA」而非「产品 BLA」获批。Moderna 从进入临床的第一天起，IND 就是一个流程 IND;每个三期开始前还要与 FDA 开二期结束会议，就研究设计和生产方案达成一致——这些沟通已持续了十年。

FDA 的核心诉求很朴素：同样的肿瘤样本进去，黑箱末端出来的必须是同样的产品。药厂要先用数据向自己、再向 FDA 证明整个流程的稳健性 。

下一座山：胰腺癌与自身免疫病

这个平台最有力的证据是：治疗前后的血液对比显示，患者体内从头产生了能识别 mRNA 所编码靶点的新 T 细胞——不是扩增已有的，是新造的。这打开了三个扩展方向 :

• 去 Keytruda 有效的地方：肺癌已进三期，肾癌、膀胱癌在二期，机制正交、预期有协同。
• 去疾病的早期：2026 年春启动了 1 期肺癌的三期试验，mRNA 单药、不联合检查点——因为早期癌症用检查点不值得(副作用终身伴随)，而 mRNA 的副作用「类似疫苗，累一天就完了」。可对曾经的吸烟者定期 X 光筛查。
• 去检查点无效的地方：胰腺癌和胃癌正在尝试——风险最高，但既然机制不同、且已证明能造新 T 细胞，值得做实验。

而且 Bancel 强调：现在的算法是十年前写的一期算法，是「你此生会见到的最差版本」。有了三期全部血液样本和测序数据，他们要用 AI 去挖掘那 20% 无应答患者为什么没应答，再改进算法 。

年底前他们还会有针对儿童肝脏罕见遗传病的关键性研究数据；6 月的科学日上宣布的下一座高山是自身免疫病——不只治症状，而是用免疫系统去攻击那些失调的、攻击自身身体的免疫细胞，治疗根源。这部分还在实验室 。

本集带走

• 成功的关键是「从内部呈递 + 一人一靶点」：mRNA 在免疫细胞内部翻译并呈递，且约 90% 的抗原因人而异，个性化不是加分项、是唯一可行路径。
• mRNA 是信息分子，工厂只运数据：与 CAR-T 运活细胞不同，拿到两组序列即可全合成生产，反应器极小、更像小分子药。
• 42 天从活检到疫苗，且「先保质量、再提效率」——科学未验证前不优化产线。
• 监管批的是流程：与 FDA 沟通了十年，核心是证明「同样输入必然同样输出」。
• 下一步：肺癌三期已启动，胰腺癌/胃癌在攻，算法自称 1.0、还有巨大改进空间。

这是第一次有癌症疫苗真正起作用。
It’s the first time there is a cancer vaccine working.
—— Stéphane Bancel · [04:32]

我记得有一千多项临床试验，全部失败了。
I think more than a thousand clinical trials that have all failed.
—— Stéphane Bancel · [04:38]

所以当它被注射进你的身体时，它教会免疫系统你的癌细胞那个被它漏掉的特征签名。
And so when this is injected in your body, basically it teaches the immune system the signature of your cancer cell that it missed.
—— Stéphane Bancel · [14:47]

所以这件事能行得通的唯一途径就是个性化。
So the only way this can work is through personalization.
—— Jorge Conde · [15:33]

对这款疗法来说也完全一样：Moderna 的当前版本，是你今后在整个医学史上会见到的最差版本。
Well, it’s exactly the same for Intismaran, which is the current version of Intismaran that Moderna is the worst version of Intismaran you’re going to see for the rest of medical history.
—— Stéphane Bancel · [18:03]

所以如果我们有同样的输入，我们就会得到同样的输出，作为一种个体化药物给到病人。
So if we have the same input, we’re going to get the same output going to patient as an individualized medicine.
—— Stéphane Bancel · [29:56]

所以在我看来，我们真的已经向我们自己和临床界证明了，现代化的 mRNA 技术能够教会免疫系统去发展新的 T 细胞来攻击你的癌症。
So we really, in my book, have proven to ourselves and to the clinical community that modernized mRNA technology can develop, teach the immune system to develop new T-cells to go attack your cancer.
—— Stéphane Bancel · [31:06]

因为我认为，你从不奏效的事情里学到的东西，和从奏效的事情里学到的一样多。
Because I think you always learn more from things that don’t work and things that work.
—— Stéphane Bancel · [36:07]